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藥物臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)

時(shí)間：2023-03-04 12:27:01 輔助設(shè)計(jì)與工程計(jì)算我要投稿

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　　藥物臨床試驗(yàn)是指任何在人體（病人或健康志愿者）進(jìn)行的藥物的系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)藥物的臨床、藥理和/或其他藥效學(xué)方面的作用、不良反應(yīng)和/或吸收、分布、代謝及排泄，目的是確定試驗(yàn)藥物的安全性和有效性。下面是藥物臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)，請(qǐng)參考！

藥物臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)

　　I期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要點(diǎn)

　　I期臨床試驗(yàn)方案應(yīng)包括依次進(jìn)行的三部分，即單次給藥耐受性試驗(yàn)方案、單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)方案、連續(xù)給藥藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)方案。 I期臨床試驗(yàn)方案應(yīng)包括以下內(nèi)容：

　　首頁(yè)

　　試驗(yàn)藥物簡(jiǎn)介，包括中文名、國(guó)際非專(zhuān)利藥名（INN）、結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量、理化性質(zhì)、藥理作用與作用機(jī)制、臨床前藥理與毒理研究結(jié)果、初步臨床試驗(yàn)結(jié)果；研究目的；

　　試驗(yàn)樣品，包括樣品名稱(chēng)、編號(hào)、制劑規(guī)格、制備單位及制備日期、批號(hào)、有效期、給藥途徑、儲(chǔ)存條件、樣品數(shù)量并附藥檢報(bào)告單；

　　受試者選擇，包括志愿受納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、入選人數(shù)及登記表；篩選前受試者簽署知情同意書(shū)；

　　試驗(yàn)設(shè)計(jì)與研究方法（要點(diǎn)見(jiàn)后）；觀察指標(biāo)（見(jiàn)后）；數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)分析；總結(jié)報(bào)告；末頁(yè)。

　　1、單次給藥耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)與研究方法要點(diǎn)

　　一般采用無(wú)對(duì)照開(kāi)放試驗(yàn)，必要時(shí)設(shè)安慰劑對(duì)照組進(jìn)行隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)；

　　最小初試劑量按Blackwell改良法計(jì)算并參考同類(lèi)藥物臨床用量進(jìn)行估算（見(jiàn)李家泰主編《臨床藥理學(xué)》第二版 1998:298）；

　　最大劑量組的確定（相當(dāng)于或略高于常用臨床劑量的高限）；

　　劑量組常設(shè)5個(gè)單次給藥的劑量組，最小與最大劑量之間設(shè)3組，劑量與臨床接近的組人數(shù)8～10人，其余各組每組5～6人。由最小劑量組開(kāi)始逐組進(jìn)行試驗(yàn)，在確前一個(gè)劑量組安全耐受前提下開(kāi)始下一個(gè)劑量，每人只接受一個(gè)劑量，不得在同一受試者中在單決給藥耐受性試驗(yàn)時(shí)進(jìn)行劑量遞增連續(xù)試驗(yàn)；

　　方案設(shè)計(jì)時(shí)需對(duì)試驗(yàn)藥物可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)有充分的認(rèn)識(shí)和估計(jì)，方案應(yīng)包括處理意外的條件與措施；

　　與試驗(yàn)方案同時(shí)設(shè)計(jì)好病例報(bào)告表（Case Report form CRF）、試驗(yàn)流程圖（Chart）等。

　　2、單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)與研究方法要點(diǎn)

　　劑量選擇：選擇單次給藥耐受性試驗(yàn)中全組受試者均能耐受的高、中、低3個(gè)劑量，其中，中劑量應(yīng)與準(zhǔn)備進(jìn)行臨床Ⅱ期試驗(yàn)的劑量相同或接近，3個(gè)劑量之間應(yīng)呈等比或等差關(guān)系； ? 受試者選擇：選擇符合入選標(biāo)準(zhǔn)的8~10名健康男性青年志愿者，篩選前簽署知情同意書(shū)；

　　試驗(yàn)設(shè)計(jì)采用三交叉拉丁方設(shè)計(jì)，全部受試者隨機(jī)進(jìn)入3個(gè)試驗(yàn)組，每組受試者每次試驗(yàn)時(shí)分別接受不同劑量的試驗(yàn)藥，3次試驗(yàn)，每名受試者均按拉丁方設(shè)計(jì)的順序

　　接受過(guò)高、中、低三個(gè)劑量，兩次試驗(yàn)間隔均應(yīng)超過(guò)5個(gè)半衰期，一般間隔7~10天。三交叉拉丁方方案

　　隨機(jī)分組第一次試驗(yàn)劑量第二次試驗(yàn)劑量第三次試驗(yàn)劑量低中高第一組中高低第二組高低中第三組生物樣本選擇適宜的分離測(cè)試方法，最常用的方法為高效液相色譜法；應(yīng)詳細(xì)寫(xiě)明具

　　體的測(cè)試方法、測(cè)試條件和所用儀器名稱(chēng)、型號(hào)、生產(chǎn)廠等信息； ? 藥代動(dòng)力學(xué)測(cè)定方法的標(biāo)準(zhǔn)化與質(zhì)控方法精確度（Precision）：日內(nèi)差CV%應(yīng)<10%，最好<5%。

　　重復(fù)性（Reproducibility）：日間差CV%應(yīng)<10%。

　　靈敏度（Sensitivity）：①要求能測(cè)出3~5個(gè)半衰期后的血藥濃度，或能檢測(cè)出1/10Cmax濃度；②確定為靈敏度的最低血藥濃度應(yīng)在血藥濃度量效關(guān)系的直線(xiàn)范圍內(nèi)，并能達(dá)到精確度考核要求。

　　回收率（Recovery）：在所測(cè)標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)濃度范圍內(nèi)藥物自生物樣品中的回收率應(yīng)不低于70%。

　　特異性（Specificity）：應(yīng)證明所測(cè)藥物為原形藥。

　　相關(guān)系數(shù)（Correlation Coefficient）：應(yīng)用兩種方法測(cè)定時(shí)，應(yīng)求相關(guān)系數(shù)R值，并作圖表示。

　　藥代動(dòng)力學(xué)測(cè)定應(yīng)按SDA審評(píng)要求提供藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)； ? 藥代動(dòng)力學(xué)研究總結(jié)報(bào)告應(yīng)提供：研究設(shè)計(jì)與研究方法；測(cè)試方法、條件及標(biāo)準(zhǔn)化考核結(jié)果；每名受試者給藥后各時(shí)間點(diǎn)血藥濃度、尿濃度與尿中累積排出量的均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差，藥時(shí)曲線(xiàn)圖；

　　對(duì)所得藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行分析，說(shuō)明其臨床意義，對(duì)Ⅱ期臨床試驗(yàn)方案提出建議；

　　3、連續(xù)給藥藥代動(dòng)力學(xué)與耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)與研究方法要點(diǎn)

　　受試者選擇8~10名健康男性青年志愿者，篩選前簽署知情同意書(shū)，各項(xiàng)健康檢查觀察項(xiàng)目同單次給藥耐受性試驗(yàn)； ? 受試者于給藥前24小時(shí)、給藥后24小時(shí)、給藥后72小時(shí)（第四天）及給藥7天后（第八天即停藥后24小時(shí)）進(jìn)行全部檢查，檢查項(xiàng)目與觀察時(shí)間點(diǎn)應(yīng)符合審評(píng)要求；

　　全部受試者試驗(yàn)前1日入�、衿诓》�，接受給藥前24小時(shí)各項(xiàng)檢查，晚餐后禁食12小時(shí)。試驗(yàn)當(dāng)天空腹給藥，給藥后2小時(shí)進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)早餐。劑量選擇準(zhǔn)備進(jìn)行II期試驗(yàn)的劑量，每日1次或2次，間隔12小時(shí)，連續(xù)給藥7天。二、II/III期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要點(diǎn)

　　1、II/III期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)需遵守以下基本原則與指導(dǎo)原則：《赫爾辛基宣言》

　　我國(guó)現(xiàn)行《藥品注冊(cè)管理辦法》； ? 我國(guó)現(xiàn)行《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》； ? 各類(lèi)專(zhuān)業(yè)的新藥臨床研究指導(dǎo)原則；

　　進(jìn)行國(guó)外一類(lèi)新藥（特別是ICH成員國(guó)的一類(lèi)新藥）時(shí)，除執(zhí)行我國(guó)法規(guī)與指導(dǎo)原則外，還需符合ICH-GCP要求；

　　2、II/III期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)中倫理方面的考慮要點(diǎn)：

　　赫爾辛基宣言倫理原則、GCP指導(dǎo)原則；

　　臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)前應(yīng)認(rèn)真評(píng)估試驗(yàn)的利益與風(fēng)險(xiǎn)；

　　確保試驗(yàn)設(shè)計(jì)中充分考慮到受試者的權(quán)利、利益、安全與隱私；臨床試驗(yàn)方案（Protocol）、病例報(bào)告表（CRF）與受試者知情同意書(shū)（Informed Consent Form）均應(yīng)在試驗(yàn)前經(jīng)倫理委員會(huì)審議批準(zhǔn)，并獲得批準(zhǔn)件；

　　試驗(yàn)開(kāi)始前需獲得每例受試者完全自愿簽署的知情同意書(shū)，知情同意書(shū)一式兩份，分別由受試者及研究者保存；

　　參加試驗(yàn)的研究乾應(yīng)時(shí)刻負(fù)有醫(yī)療職責(zé)，保證受試者的用藥安全；每個(gè)參加試驗(yàn)的研究人員應(yīng)具有合格的資格并經(jīng)過(guò)很好的訓(xùn)練；臨床試驗(yàn)應(yīng)建立試驗(yàn)質(zhì)量控制系統(tǒng)。

　　3、II/III期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)中專(zhuān)業(yè)方面考慮的要點(diǎn)：

　　試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)充分考慮GCP指導(dǎo)原則中有關(guān)專(zhuān)業(yè)方面的規(guī)定，并符合《新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中規(guī)定的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)；同時(shí)嚴(yán)格執(zhí)行SFDA《藥品注冊(cè)管理辦法》中規(guī)定的注冊(cè)要求；

　　II期臨床試驗(yàn)必須設(shè)對(duì)照組進(jìn)行盲法隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，常采用雙盲隨機(jī)平行對(duì)照試驗(yàn)（Double-Blind, Randomized, ParallelControlled ClinicalTrial）。雙盲法試驗(yàn)用藥在外觀、色香味等方面均應(yīng)一致，只標(biāo)明A藥或B藥，如制備外在特征無(wú)區(qū)別的A、B兩藥確有困難時(shí)，可采用雙盲雙模擬法（Double-Blind,Double DummyTechnique），即同時(shí)制備與A藥一致的安慰劑（A0），和與B藥一致的安慰劑（B0），兩組病例隨機(jī)分組，一組服A+B0，另一組服B+A0，從而使兩組所服藥物在數(shù)量、外觀與色香味上均無(wú)區(qū)別。III期臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)要求原則上與II期試驗(yàn)相同，但I(xiàn)II期臨床的對(duì)照試驗(yàn)可以設(shè)盲也可以不設(shè)盲進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照開(kāi)放試驗(yàn)（Randomized Controlled Open Labeled Clinical Trial）。

　　II/III期臨床病例數(shù)估計(jì)（Assessment of Trial Size）。 ·各期臨床試驗(yàn)病例數(shù)應(yīng)符合SFDA規(guī)定的最低要求，即II期臨床試驗(yàn)的試驗(yàn)組例數(shù)不少于100例，做2個(gè)或2個(gè)以上適應(yīng)癥的，每個(gè)適應(yīng)癥不少于60例；III期臨床試驗(yàn)要求試驗(yàn)組例數(shù)不少于300例（避孕藥為1000例，開(kāi)放試驗(yàn)），未具體規(guī)定對(duì)照組的例數(shù)，可根據(jù)試驗(yàn)藥適應(yīng)癥多少、病人來(lái)源多寡來(lái)考慮，如單一適應(yīng)癥，一般可考慮試驗(yàn)組100例、設(shè)對(duì)照組100例（1:1），試驗(yàn)組另200例不設(shè)對(duì)照，進(jìn)行無(wú)對(duì)照開(kāi)放試驗(yàn)，如果有2種以上主要適應(yīng)癥時(shí)，可考慮試驗(yàn)組與對(duì)照組各200例（1:1），試驗(yàn)組100例不設(shè)對(duì)照，若有條件，試驗(yàn)組300例全部設(shè)對(duì)照當(dāng)然最好。如果SFDA根據(jù)品種的具體情況明確規(guī)定了對(duì)照組的例數(shù)要求，則按規(guī)定例數(shù)進(jìn)行對(duì)照試驗(yàn)；小樣本臨床試驗(yàn)中試驗(yàn)藥與對(duì)照藥的比例以1:1為宜。

　　如果試驗(yàn)需要，還可按統(tǒng)計(jì)學(xué)要求計(jì)算試驗(yàn)例數(shù)作為參考。如試驗(yàn)藥療效明顯超過(guò)對(duì)照藥時(shí)，為獲得試驗(yàn)藥優(yōu)于對(duì)照藥的具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)論，可按附件中的公式計(jì)算出試驗(yàn)應(yīng)選擇的病例數(shù)。

　　對(duì)于某些藥物類(lèi)別，如心血管疾病藥物往往既有近期試驗(yàn)?zāi)康娜缬^察一定試驗(yàn)期內(nèi)對(duì)血壓血脂的影響，還有長(zhǎng)期的試驗(yàn)?zāi)康娜绫容^長(zhǎng)期治療后疾病的死亡率或嚴(yán)重

　　并發(fā)癥的.發(fā)生率等，則III期臨床試驗(yàn)就不單是擴(kuò)大II期試驗(yàn)的病例數(shù)，還應(yīng)根據(jù)長(zhǎng)期試驗(yàn)的目的要和要求進(jìn)行詳細(xì)的設(shè)計(jì)，并做出周密的安排，才能獲得科學(xué)的結(jié)論。應(yīng)制訂明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入排除標(biāo)準(zhǔn)，以及觀察療效與不良反應(yīng)的技術(shù)指標(biāo)和判定指標(biāo)為正�；虍惓５臉�(biāo)準(zhǔn)；根據(jù)不同類(lèi)別的藥物的特點(diǎn)和試驗(yàn)要求在試驗(yàn)方案中規(guī)定明確的標(biāo)準(zhǔn)。

　　劑量與給藥方法（Dosage and Administration）：參照說(shuō)明書(shū)或I期臨床試驗(yàn)的結(jié)果來(lái)制訂；

　　療效評(píng)價(jià)（Assessment of Efficacy）：療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)要選擇公認(rèn)的所謂金標(biāo)準(zhǔn)，無(wú)公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)的按照新藥臨床研究及專(zhuān)業(yè)治療的指導(dǎo)原則來(lái)制訂；不良反應(yīng)評(píng)價(jià)（Evaluation of Adverse Drug Reactions）：目前存在兩種評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

　　不良事件與試驗(yàn)藥物的關(guān)系評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

　　5級(jí)評(píng)定肯定有關(guān) 很可能有關(guān) 可能有關(guān) 可能無(wú)關(guān) 肯定無(wú)關(guān) 7級(jí)評(píng)定肯定有關(guān) 很可能有關(guān) 可能有關(guān) 很可能無(wú)關(guān) 可能無(wú)關(guān) 肯定無(wú)關(guān)

　　無(wú)法評(píng)定病人依從性（Patient Compliance）：門(mén)診病例一般很難滿(mǎn)足依從性要求，如果目標(biāo)適應(yīng)癥人群多數(shù)來(lái)自門(mén)診病人，則在試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)考慮采取必要措施以提高其依從性。

　　數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)分析（Data Management and Statistical Analysis）：應(yīng)在試驗(yàn)設(shè)計(jì)中考慮好數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)分析方法，既要符合專(zhuān)業(yè)要求也要達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。

　　4、IV期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要點(diǎn)

　　IV期臨床試驗(yàn)為上市后開(kāi)放試驗(yàn)，不要求設(shè)對(duì)照組，但也不排除根據(jù)需要對(duì)某些適應(yīng)癥或某些試驗(yàn)對(duì)象進(jìn)行小樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；

　　IV期臨床試驗(yàn)病例數(shù)按SFDA規(guī)定，要求≥2000例；

　　IV臨床試驗(yàn)雖為開(kāi)放試驗(yàn)，但有關(guān)病例入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、退出標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、判定療效與不良反應(yīng)的各項(xiàng)觀察指標(biāo)等都可參考II期臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)要求。

　　臨床試驗(yàn)病例數(shù)計(jì)算公式：

　　N=[P1*（1-P1）+P2*（1-P2）]/[(P2-P1）)*(P2-P1)]*F(α*β)

　　其中：

　　N=估算的應(yīng)試驗(yàn)病例數(shù)

　　P1=標(biāo)準(zhǔn)藥（對(duì)照藥）估算的有效率，假設(shè)P1=90% P2=試驗(yàn)藥預(yù)期優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)藥時(shí)的有效率，假設(shè)P2=95% α=一類(lèi)誤差（TypeI Error）常定為0.05

　　β=二類(lèi)誤差（TypeII Error）常定為0.10，1-β=0.90 F（α×β）=10.5

　　F（α×β）可查下表得到

　　F值表

　　β(TypeII Error) α(TypeI Error) 0.05 10.8 13.0 15.8 17.8 0.1 8.6 10.5 13.0 14.9 0.2 6.2 7.9 10.0 11.7 0.5 2.7 3.8 5.4 6.6 0.1 0.05 0.02 0.01

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